阿利沙坦酯 抗高血壓藥

C₂₇H₂₉ClN₆O₅ 553.01

本品為2-丁基-5-氯-3-［［4-［2-（2H-四唑-5-基）苯基］苯基］甲基］咪唑-4-甲酸-［［（異丙氧基）羰基］氧基］甲基酯。按干燥品計算，含C₂₇H₂₉ClN₆O₅應為98.0%～102.0%。

【生產要求】

應對生產工藝等進行評估以確定形成遺傳毒性雜質N，N-二甲基亞硝胺和N，N-二乙基亞硝胺等的可能性。必要時，應採用適宜的分析方法對產品進行分析，以確認N，N-二甲基亞硝胺和N，N-二乙基亞硝胺等的含量符合我國藥品監管部門相關指導原則或ICH M7指導原則的要求。

【性狀】

本品為白色至類白色結晶性粉末，無臭。

本品在丙酮中易溶，在甲醇或乙腈中略溶，在乙醇中微溶，在水中不溶。

熔點　本品的熔點（通則0612）為155～159℃。

【鑑別】

（1）取本品約50mg，加1mol/L氫氧化鈉溶液3ml，置沸水浴中加熱10分鍾，加1mol/L鹽酸溶液3ml，即生成白色沉澱。

（2）在含量測定項下記錄的色譜圖中，供試品溶液主峰的保留時間應與對照品溶液主峰的保留時間一致。

（3）取本品，加無水乙醇制成每1ml中約含14μg的溶液，照紫外-可見分光光度法（通則0401）測定，在254nm的波長處有最大吸收。

（4）本品的紅外光吸收圖譜應與對照品的圖譜一致（通則0402）。

【檢查】

氯化物　取本品1.0g，加水50ml，煮沸，放冷，濾過，取濾液25ml，依法檢查（通則0801），與標准氯化鈉溶液5.0ml制成的對照液比較，不得更濃（0.01%）。

遊離胺　取本品5.0g，精密稱定，加二氯甲烷70ml使溶解，用稀鹽酸振搖提取2次，每次20ml，合並提取液，用二氯甲烷洗滌2次，每次40ml，分取酸性提取液，置水浴上蒸干，在105℃干燥至恒重，遺留殘渣不得過0.1%。

有關物質　照高效液相色譜法（通則0512）測定。

供試品溶液　取本品約75mg，精密稱定，置50ml量瓶中，加甲醇溶解並稀釋至刻度，搖勻，精密量取2ml，置10ml量瓶中，用甲醇稀釋至刻度，搖勻。

對照溶液　精密量取供試品溶液1ml，置50ml量瓶中，用甲醇稀釋至刻度，搖勻，精密量取1ml，置20ml量瓶中，用甲醇稀釋至刻度，搖勻。

對照品溶液　分別取雜質Ⅰ對照品、雜質Ⅱ對照品和雜質Ⅲ對照品各適量，精密稱定，加甲醇溶解並定量稀釋制成每1ml中約含雜質Ⅰ0.6μg、雜質Ⅱ0.9μg和雜質Ⅲ0.6μg的混合溶液。

系統適用性溶液　取阿利沙坦酯混合物對照品（含阿利沙坦酯及其雜質Ⅰ、雜質Ⅱ、雜質Ⅲ、雜質Ⅳ、雜質Ⅴ）適量，加甲醇溶解並稀釋制成每1ml中約含0.36mg的溶液。

靈敏度溶液　精密量取對照溶液3ml，置10ml量瓶中，用甲醇稀釋至刻度，搖勻。

色譜條件　用辛基硅烷鍵合硅膠為填充劑（ZORBAX Eclipse XDB-C8，4.6mm×250mm，5μm或效能相當的色譜柱）；以乙腈為流動相A，以0.02mol/L磷酸二氫鉀溶液（用磷酸調節pH值至3.0）為流動相B，按下表進行梯度洗脱；流速為每分鍾1.0ml；檢測波長為254nm；柱温為35℃；進樣體積10μl。

系統適用性要求　系統適用性溶液色譜圖中，阿利沙坦酯峰的保留時間約為19分鍾，出峰順序為雜質Ⅰ峰、雜質Ⅳ峰（相對保留時間約為0.6～0.7）、雜質Ⅱ峰、雜質Ⅲ峰、雜質Ⅴ峰（相對保留時間約為0.9）與阿利沙坦酯峰，各相鄰色譜峰之間的分離度均應符合要求。靈敏度溶液色譜圖中，主成分峰高的信噪比應大于10。對照溶液連續進樣5次，阿利沙坦酯峰面積的相對標准偏差應小于5%。

測定法　精密量取供試品溶液、對照溶液和對照品溶液，分別注入液相色譜儀，記錄色譜圖。

限度　供試品溶液色譜圖中如有雜質峰，雜質Ⅰ峰、雜質Ⅱ峰與雜質Ⅲ峰按外標法以峰面積計算，雜質Ⅱ不得過0.3%，雜質Ⅰ和雜質Ⅲ均不得過0.2%；雜質Ⅳ峰面積不得大于對照溶液的主峰面積（0.1%）；雜質Ⅴ峰面積乘以校正因子1.3不得大于對照溶液的主峰面積（0.1%）；其他單個雜質峰面積不得大于對照溶液的主峰面積（0.1%）；雜質總量不得過1.0%。小于靈敏度溶液主峰面積的色譜峰忽略不計。

殘留溶劑　照殘留溶劑測定法（通則0861）測定，應符合規定。

干燥失重　取本品，以五氧化二磷為干燥劑，在60℃減壓干燥至恒重，減失重量不得過0.5%（通則0831）。

熾灼殘渣　取本品1.0g，依法檢查（通則0841），遺留殘渣不得過0.1%。

重金屬　取熾灼殘渣項下遺留的殘渣，依法檢查（通則0821第二法），含重金屬不得過百萬分之二十。

【含量測定】

照高效液相色譜法（通則0512）測定。

供試品溶液　取本品約75mg，精密稱定，置50ml量瓶中，加甲醇溶解並稀釋至刻度，搖勻，精密量取5ml，置50ml量瓶中，用甲醇稀釋至刻度，搖勻。

對照品溶液　取阿利沙坦酯對照品適量，精密稱定，加甲醇溶解並定量稀釋制成每1ml中約含0.15mg的溶液。

系統適用性溶液　見有關物質項下。

色譜條件　用辛基硅烷鍵合硅膠為填充劑；以乙腈-0.02mol/L磷酸二氫鉀溶液（用磷酸調節pH值至3.0）（57：43）為流動相；檢測波長為254nm；柱温35℃；進樣體積10μl。

系統適用性要求　系統適用性溶液色譜圖中，阿利沙坦酯峰與雜質Ⅴ峰之間的分離度應大于2.0。

測定法　精密量取供試品溶液與對照品溶液，分別注入液相色譜儀，記錄色譜圖。按外標法以峰面積計算。

【類別】

抗高血壓藥。

【貯藏】

遮光，密封保存。

【制劑】

阿利沙坦酯片

附

雜質Ⅰ

C₂₂H₂₁ClN₆O₂ 436.89

2-丁基-5-氯-3-［［4-［2-（2H-四唑-5-基）苯基］苯基］甲基］咪唑-4-甲酸

雜質Ⅱ

C₂₂H₂₁ClN₆O 420.89

2-丁基-5-氯-3-［［4-［2-（2H-四唑-5-基）苯基］苯基］甲基］咪唑-4-甲醛

雜質Ⅲ

C₂₅H₂₅ClN₆O₅ 524.96

2-丁基-5-氯-3-［［4-［2-（2H-四唑-5-基）苯基］苯基］甲基］咪唑-4-甲酸-［［（甲氧基）羰基］氧基］甲基酯

雜質Ⅳ

C₂₃H₂₁ClN₆O₅ 496.90

5-氯-3-［［4-［2-（2H-四唑-5-基）苯基］苯基］甲基］咪唑-4-甲酸-［［（異丙氧基）羰基］氧基］甲基酯

雜質Ⅴ

C₂₈H₂₇ClN₆O₈ 611.00

2-（4-乙基-5-氧代-1，3-二氧戊環-4-基）-5-氯-3-［［4-［2-（2H-四唑-5-基）苯基］苯基］甲基］咪唑-4-甲酸-［［（異丙氧基）羰基］氧基］甲基酯