嗎替麥考酚酯 免疫抑制劑

C₂₃H₃₁NO₇ 433.49

本品為（E）-6-（4-羥基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代-1，3-二氫異苯並呋喃-5-基）-4-甲基-4-己烯酸2-（嗎啉-4-基）乙酯。按干燥品計算，含嗎替麥考酚酯（C₂₃H₃₁NO₇）應為98.0%～102.0%。

【性狀】

本品為白色或類白色結晶性粉末；無臭。

本品在二氯甲烷中極易溶解，在乙腈、乙酸乙酯和0.1mol/L鹽酸溶液中溶解，在甲醇中略溶，在乙醇中微溶，在水中不溶。

熔點　本品的熔點（通則0612）為93～99℃，熔距應在3℃以內。

【鑑別】

（1）取本品適量，加0.1mol/L鹽酸溶液溶解並稀釋制成每1ml中約含25μg的溶液，照紫外-可見分光光度法（通則0401）測定，在250nm與304nm波長處有最大吸收。

（2）本品的紅外光吸收圖譜應與對照的圖譜（光譜集1241圖）一致。

【檢查】

溶液的澄清度與顏色　取本品0.10g，加96%乙醇10ml使溶解，溶液應澄清無色（通則0902第一法和通則0901第一法）。

有關物質　照高效液相色譜法（通則0512）測定。臨用新制或存放在4～8℃。

供試品溶液　取本品適量，精密稱定，加乙腈溶解並定量稀釋制成每1ml中約含2mg的溶液。

對照溶液　精密量取供試品溶液適量，用乙腈定量稀釋制成每1ml中約含2μg的溶液。

雜質F對照品溶液　取雜質F對照品適量，精密稱定，加乙腈溶解並定量稀釋制成每1ml中約含10μg的溶液。

系統適用性溶液　取雜質A對照品和雜質H對照品各適量，加乙腈溶解並稀釋制成每1ml中各約含10μg的混合溶液。

靈敏度溶液　精密量取對照溶液適量，用乙腈定量稀釋制成每1ml中含0.5μg的溶液。

色譜條件　用辛基硅烷鍵合硅膠為填充劑（4.6mm×250mm，5μm或效能相當的色譜柱），以磷酸鹽緩衝液（取三乙胺2ml，加水650ml，混勻，用稀磷酸調節pH值至5.3）-乙腈（65：35）為流動相；柱温為45℃；檢測波長為250nm；進樣體積10μl。

系統適用性要求　嗎替麥考酚酯峰的保留時間約為22分鍾。系統適用性溶液色譜圖中，雜質A峰與雜質H峰間的分離度應大于4.0。靈敏度溶液色譜圖中，主成分色譜峰峰高的信噪比應大于10。

測定法　精密量取供試品溶液、對照溶液與雜質F對照品溶液，分別注入液相色譜儀，記錄色譜圖至主成分峰保留時間的5倍。

限度　供試品溶液色譜圖中如有雜質峰，按外標法以峰面積計算，雜質F不得過0.5%；其他單個雜質峰面積不得大于對照溶液主峰面積（0.1%），其他各雜質峰面積的和不得大于對照溶液主峰面積的4倍（0.4%），小于靈敏度溶液主峰面積的峰忽略不計。

Z–嗎替麥考酚酯　照高效液相色譜法（通則0512）測定。

供試品溶液　取本品適量，精密稱定，加乙腈溶解並稀釋制成每1ml中約含2.5mg的溶液。

對照溶液　精密量取供試品溶液適量，用乙腈定量稀釋制成每1ml中約含2.5μg的溶液。

系統適用性溶液　取嗎替麥考酚酯對照品適量，置254nm紫外光燈下光照48小時后，加乙腈適量超聲使溶解，用乙腈稀釋制成每1ml中約含2.5mg的溶液。

靈敏度溶液　精密量取對照溶液適量，用乙腈稀釋制成每1ml中約含0.5μg的溶液。

色譜條件　見有關物質項下。柱温為60℃；檢測波長為215nm。

系統適用性要求　系統適用性溶液色譜圖中，嗎替麥考酚酯峰與Z-嗎替麥考酚酯峰（相對保留時間約為1.1）間的分離度應符合要求；靈敏度溶液色譜圖中，主成分色譜峰峰高的信噪比應大于10。

測定法　精密量取供試品溶液與對照溶液，分別注入液相色譜儀，記錄色譜圖。

限度　供試品溶液色譜圖中如有與Z-嗎替麥考酚酯峰保留時間一致的色譜峰，其峰面積不得大于對照溶液主峰面積（0.1%）。

殘留溶劑　照殘留溶劑測定法（通則0861第二法）測定。

內標溶液　取甲基異丁基酮適量，用二甲基亞碸稀釋制成每1ml中約含0.1mg的溶液。

供試品溶液　取本品約0.6g，精密稱定，置頂空瓶中，精密加內標溶液3ml，密封，振搖使溶解。

對照品溶液　取丙酮、甲醇、乙醇、二氯甲烷、乙酸乙酯、甲苯、二甲苯、正己烷、環己烷、乙酸丁酯、N，N-二甲基甲酰胺各適量，精密稱定，用內標溶液定量稀釋制成每1ml中約含丙酮1.0mg、甲醇0.6mg、乙醇1.0mg、二氯甲烷0.12mg、乙酸乙酯1.0mg、甲苯0.178mg、二甲苯0.434mg、正己烷0.058mg、環己烷0.776mg、乙酸丁酯1.0mg、N，N-二甲基甲酰胺0.176mg的混合溶液，精密量取3ml，置頂空瓶中，密封。

色譜條件　以6%氰丙基苯基-94%二甲基聚硅氧烷（或極性相近）為固定液的毛細管柱（0.53mm×30m，3μm或效能相當的色譜柱）；起始温度為35℃，維持1分鍾，以每分鍾5℃的速率升温至90℃、再以每分鍾15℃的速率升温至150℃，再以每分鍾35℃的速率升温至230℃，維持10分鍾；進樣口温度為200℃；檢測器温度為250℃；頂空瓶平衡温度為120℃，平衡時間為30分鍾。

系統適用性要求　對照品溶液色譜圖中，按甲醇、乙醇、丙酮、二氯甲烷、正己烷、乙酸乙酯、環己烷、內標物、甲苯、乙酸丁酯、N，N-二甲基甲酰胺、二甲苯順序洗脱，各峰間的分離度均應符合要求。

測定法　取供試品溶液與對照品溶液分別頂空進樣，記錄色譜圖。

限度　按內標法以峰面積計算，丙酮、甲醇、乙醇、二氯甲烷、乙酸乙酯、甲苯、二甲苯、正己烷、環己烷、乙酸丁酯和N，N-二甲基甲酰胺的殘留量均應符合規定。

干燥失重　取本品，以五氧化二磷為干燥劑，在60℃減壓干燥3小時，減失重量不得過0.5%（通則0831）。

熾灼殘渣　取本品1.0g，依法檢查（通則0841），遺留殘渣不得過0.1%。

重金屬　取熾灼殘渣項下遺留的殘渣，依法檢查（通則0821第二法），含重金屬不得過百萬分之二十。

【含量測定】

取本品約0.4g，精密稱定，加冰醋酸50ml使溶解，照電位滴定法（通則0701），用高氯酸滴定液（0.1mol/L）滴定，並將滴定的結果用空白試驗校正。每1ml高氯酸滴定液（0.1mol/L）相當于43.35mg的C₂₃H₃₁NO₇。

【類別】

免疫抑制劑。

【貯藏】

30℃以下避光保存。

【制劑】

（1）嗎替麥考酚酯片　（2）嗎替麥考酚酯分散片　（3）嗎替麥考酚酯膠囊

附：

雜質A

C₂₂H₂₉NO₇ 419.47

（4E）-6-（4，6-二羥基-7-甲基-3-氧代-1，3-二氫異苯並呋喃-5-基）-4-甲基-4-己烯酸2-（嗎啉-4-基）乙酯

雜質C（Z-嗎替麥考酚酯）

C₂₃H₃₁NO₇ 433.49

（Z）-6-（4-羥基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代-1，3-二氫異苯並呋喃-5-基）-4-甲基-4-己烯酸2-（嗎啉-4-基）乙酯

雜質F（麥考酚酸）

C₁₇H₂₀O₆ 320.34

（E）-6-（4-羥基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代-1，3-二氫異苯並呋喃-5-基）-4-甲基-4-己烯酸

雜質H

C₁₇H₂₀O₆ 320.34

7-羥基-5-甲氧-4-甲基-6-［2-［（2RS）-2-甲基-5-氧代四氫呋喃-2-基］乙基］異苯並呋喃-1（3H）-酮