坎地沙坦酯 抗高血壓藥

C₃₃H₃₄N₆O₆ 610.67

本品為（±）-1-［（環己氧基）羰基氧基］乙基2-乙氧基-1-［［2′-（1H-四氮唑基-5-基）聯苯-4-基］甲基］-1H-苯並咪唑-7-羧酸酯。按干燥品計算，含C₃₃H₃₄N₆O₆不得少于98.5%。

【生產要求】

應對生產工藝等進行評估以確定形成遺傳毒性雜質N，N-二甲基亞硝胺和N，N-二乙基亞硝胺等的可能性。必要時，應採用適宜的分析方法對產品進行分析，以確認N，N-二甲基亞硝胺和N，N-二乙基亞硝胺等的含量符合我國藥品監管部門相關指導原則或ICH M7指導原則的要求。

【性狀】

本品為白色或類白色結晶性粉末。

本品在三氯甲烷中易溶，在無水乙醇中微溶，在水中幾乎不溶。

【鑑別】

（1）取有關物質項下的對照溶液作為供試品溶液；另取坎地沙坦酯對照品適量，加乙腈-水（3：2）溶解並稀釋制成每1ml中約含4μg的溶液作為對照品溶液。照有關物質項下的色譜條件測定，供試品溶液主峰的保留時間應與對照品溶液主峰的保留時間一致。

（2）本品的紅外光吸收圖譜應與對照的圖譜（光譜集1147圖）一致。

【檢查】

氯化物　取本品0.40g，加水100ml，強力振搖10分鍾，濾過，取續濾液25ml，依法檢查（通則0801），與標准氯化鈉溶液5.0ml制成的對照液比較，不得更深（0.05%）。

【有關物質】

照高效液相色譜法（通則0512）測定。

溶劑　乙腈-水（3：2）。

供試品溶液　取本品約20mg，置50ml量瓶中，加溶劑溶解並稀釋至刻度，搖勻。

對照溶液　精密量取供試品溶液1ml，置100ml量瓶中，用溶劑稀釋至刻度，搖勻。

系統適用性貯備溶液　取供試品溶液20ml，在90℃水浴加熱2小時后，放冷，加乙腈至20ml。

系統適用性溶液　取雜質Ⅰ對照品適量，加溶劑溶解並稀釋制成每1ml中約含40μg的溶液。取2ml，置20ml量瓶中，用系統適用性貯備溶液稀釋至刻度，搖勻。

靈敏度溶液　精密量取對照溶液適量，用溶劑定量稀釋制成每1ml中約含坎地沙坦酯0.2μg的溶液。

色譜條件　用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑（Kromasil 100-5 C18柱，4.6mm×250mm，5μm，或效能相當的色譜柱）；以乙腈-冰醋酸-水（57：1：43）為流動相A，乙腈-冰醋酸-水（90：1：10）為流動相B，檢測波長為254nm。按下表進行梯度洗脱。進樣體積為10μl。

系統適用性要求　系統適用性溶液色譜圖中，出峰順序為雜質Ⅰ峰、雜質Ⅱ峰、雜質Ⅲ峰、坎地沙坦酯峰、雜質Ⅳ峰、雜質Ⅴ峰與雜質Ⅵ峰；各峰間的分離度均應符合規定。靈敏度溶液色譜圖中，坎地沙坦酯峰峰高的信噪比應大于10。

測定法　精密量取供試品溶液和對照溶液，分別注入液相色譜儀，記錄色譜圖。

限度　供試品溶液色譜圖中如有雜質峰，雜質Ⅰ峰面積和雜質Ⅵ峰面積均不得大于對照溶液主峰面積的0.2倍（0.2%），雜質Ⅱ峰面積不得大于對照溶液主峰面積的0.3倍（0.3%），其他單個雜質峰面積不得大于對照溶液主峰面積的0.1倍（0.1%），各雜質峰面積的和不得大于對照溶液主峰面積的0.6倍（0.6%）。小于靈敏度溶液主峰面積的色譜峰忽略不計。

殘留溶劑　照殘留溶劑測定法（通則0861第二法）測定。

供試品溶液　取本品適量，精密稱定，加二甲基亞碸溶解並定量稀釋制成每1ml中約含0.1g的溶液，精密量取5ml置頂空瓶中，密封。

對照品溶液　取乙醇、二氯甲烷、甲苯與N，N-二甲基甲酰胺各適量，精密稱定，用二甲基亞碸定量稀釋制成每1ml中含乙醇0.5mg、二氯甲烷60μg、甲苯89μg與N，N-二甲基甲酰胺88μg的溶液，精密量取5ml置頂空瓶中，密封。

色譜條件　以6%氰丙基苯基-94%二甲基聚硅氧烷（或極性相近）為固定液的毛細管柱為色譜柱；起始温度為60℃，維持8分鍾，以每分鍾35℃的速率升温至150℃，維持10分鍾；進樣口温度為200℃；檢測器温度為250℃；頂空瓶平衡温度為95℃，平衡時間為60分鍾。

系統適用性要求　對照品溶液色譜圖中，各成分峰之間的分離度均應符合要求。

測定法　取供試品溶液與對照品溶液分別頂空進樣，記錄色譜圖。

限度　按外標法以峰面積計算，乙醇、二氯甲烷、甲苯與N，N-二甲基甲酰胺的殘留量均應符合規定。

干燥失重　取本品1.0g，在105℃干燥至恒重，減失重量不得過0.5%（通則0831）。

熾灼殘渣　取本品1.0g，依法檢查（通則0841），遺留殘渣不得過0.1%。

重金屬　取熾灼殘渣項下遺留的殘渣，依法檢查（通則0821第二法），含重金屬不得過百萬分之十。

【含量測定】

取本品約0.45g，精密稱定，加冰醋酸-醋酐（1：1）40ml，振搖使溶解，照電位滴定法（通則0701），用高氯酸滴定液（0.1mol/L）滴定，並將滴定的結果用空白試驗校正。每1ml高氯酸滴定液（0.1mol/L）相當于61.07mg的C₃₃H₃₄N₆O₆。

【類別】

抗高血壓藥。

【貯藏】

密封保存。

【制劑】

坎地沙坦酯片

附：

1. 色譜圖

峰1：雜質Ⅰ；峰2：雜質Ⅱ；峰3：雜質Ⅲ；峰4：坎地沙坦酯；峰5：雜質Ⅳ；峰6：雜質Ⅴ；峰7：雜質Ⅵ

2. 雜質

雜質Ⅰ

C₂₆H₂₄N₆O₃ 468.51

2-乙氧基-1-［［2′-（1H-四氮唑基-5-基）聯苯-4-基］甲基］-1H-苯並咪唑-7-羧酸乙酯

雜質Ⅱ

C₃₁H₃₀N₆O₆ 582.61

（1RS）-2-氧代-3-［［2′-（1H-四氮唑基^∗∗∗-5-基）聯苯-4-基］甲基］-2，3-二氫-1H-苯並咪唑-4-羧酸-1-［［（環己氧基）羰基］氧基］乙基酯

雜質Ⅲ

C₃₃H₃₄N₆O₆ 610.66

（1RS）-3-［［2′-（1-乙基-1H-四氮唑基-5-基）聯苯-4-基］甲基］-2-氧代-2，3-二氫-1H-苯並咪唑-4-羧酸-1-［［（環己氧基）羰基］氧基］乙基酯

雜質Ⅳ

C₃₃H₃₄N₆O₆ 610.66

（1RS）-3-［［2′-（2-乙基-2H-四氮唑基-5-基）聯苯-4-基］甲基］-2-氧代-2，3-二氫-1H-苯並咪唑-4-羧酸-1-［［（環己氧基）羰基］氧基］乙基酯

雜質Ⅴ

C₃₅H₃₈N₆O₆ 638.71

（1RS）-2-乙氧基-1-［［2′-（1-乙基-1H-四氮唑基-5-基）聯苯-4-基］甲基］-1H-苯並咪唑-7-羧酸-1-［［（環己氧基）羰基］氧基］乙基酯

雜質Ⅵ

C₃₅H₃₈N₆O₆ 638.71

（1RS）-2-乙氧基-1-［［2′-（2-乙基-2H-四氮唑基-5-基）聯苯-4-基］甲基］-1H-苯並咪唑-7-羧酸-1-［［（環己氧基）羰基］氧基］乙基酯