頭孢泊肟酯 β -內酰胺類抗生素，頭孢菌

C₂₁H₂₇N₅O₉S₂ 557.60

本品為（6R，7R）-3-甲氧基甲基-7-［2-（2-氨基-4-噻唑基）-2-［（Z）-甲氧亞氨基］乙酰氨基］-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環［4.2.0］辛-2-烯-2-羧酸-（RS）-1-（異丙氧基甲酰氧基）乙酯。按無水物計算，含頭孢泊肟（C₁₅H₁₇N₅O₆S₂）不得少于69.0%。

【性狀】

本品為白色至淡黃色粉末；無臭或微有特殊臭味。

本品在乙腈或甲醇中極易溶解，在無水乙醇中易溶，在水中幾乎不溶。

比旋度　取本品，精密稱定，加乙腈溶解並定量稀釋制成每1ml中約含5mg的溶液，依法測定（通則0621），比旋度應為+18.3°至+31.4°。

【鑑別】

（1）在含量測定項下記錄的色譜圖中，供試品溶液兩個主峰的保留時間應分別與對照品溶液兩個主峰的保留時間一致。

（2）本品的紅外光吸收圖譜應與對照的圖譜（光譜集1124圖）一致。

【檢查】

有關物質　照高效液相色譜法（通則0512）測定。

溶劑　水-乙腈-乙酸（99：99：2）。

供試品溶液　取本品適量，精密稱定，加溶劑溶解並稀釋制成每1ml中約含頭孢泊肟1.0mg的溶液。

對照溶液　精密量取供試品溶液適量，用溶劑定量稀釋制成每1ml中約含頭孢泊肟0.01mg的溶液。

系統適用性溶液　取頭孢泊肟酯對照品適量（約相當于頭孢泊肟50mg），置50ml量瓶中，加溶劑適量使溶解，置紫外燈下照射12小時后，加30%過氧化氫溶液3ml，放置60分鍾，用溶劑稀釋至刻度，搖勻。

色譜條件　用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑（4.6mm×150mm，5μm或效能相當的色譜柱），以水-甲醇-甲酸（600：400：1）為流動相A，以水-甲醇-甲酸（50：950：1）為流動相B，按下表進行線性梯度洗脱；檢測波長為254nm；流速為每分鍾0.6ml；進樣體積20μl。

系統適用性要求　系統適用性溶液色譜圖中，頭孢泊肟酯異構體A、雜質C、雜質D-Ⅰ、頭孢泊肟酯異構體B及雜質D-Ⅱ依次出峰，頭孢泊肟酯異構體B峰的保留時間約為68分鍾。頭孢泊肟酯異構體A峰與頭孢泊肟酯異構體B峰之間的分離度應大于4.0，頭孢泊肟酯異構體A峰與雜質C峰、雜質D-Ⅰ峰與頭孢泊肟酯異構體B峰、頭孢泊肟酯異構體B峰與雜質D-Ⅱ峰之間的分離度均應符合要求。

測定法　精密量取供試品溶液與對照溶液，分別注入液相色譜儀，記錄色譜圖。

限度　供試品溶液色譜圖中如有雜質峰，頭孢泊肟（雜質A）峰面積不得大于對照溶液兩主峰面積之和的0.5倍（0.5%），雜質B-Ⅰ峰面積不得大于對照溶液兩主峰面積之和（1.0%），雜質C與雜質B-Ⅱ的峰面積之和不得大于對照溶液兩主峰面積之和的2倍（2.0%），雜質D-Ⅰ與雜質D-Ⅱ的峰面積之和不得大于對照溶液兩主峰面積之和（1.0%），雜質F-Ⅰ與雜質F-Ⅱ的峰面積之和不得大于對照溶液兩主峰面積之和的0.2倍（0.2%），雜質G峰面積不得大于對照溶液兩主峰面積之和的0.2倍（0.2%），雜質H-Ⅰ與雜質H-Ⅱ的峰面積之和不得大于對照溶液兩主峰面積之和（1.0%），其他單個雜質峰面積不得大于對照溶液兩主峰面積之和的0.1倍（0.1%），各雜質峰面積的和不得大于對照溶液兩主峰面積之和的4倍（4.0%），小于對照溶液兩主峰面積之和0.05倍的峰忽略不計。

異構體　照高效液相色譜法（通則0512）測定。

供試品溶液　取本品，精密稱定，加適量甲醇溶解，再用流動相定量稀釋制成每1ml中約含頭孢泊肟0.3mg的溶液。

系統適用性溶液　取頭孢泊肟酯對照品適量，加適量甲醇溶解，再用流動相稀釋制成每1ml中約含頭孢泊肟1mg的溶液。

色譜條件　用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑；水-甲醇（55：45）為流動相；檢測波長為240nm；柱温為40℃；進樣體積20μl。

系統適用性要求　系統適用性溶液色譜圖中，按頭孢泊肟酯異構體A、頭孢泊肟酯異構體B的順序出峰，頭孢泊肟酯異構體A與頭孢泊肟酯異構體B峰之間的分離度應大于4.0；頭孢泊肟酯異構體A峰與相鄰雜質峰、頭孢泊肟酯異構體B峰與相鄰雜質峰之間的分離度均應符合要求。

測定法　精密量取供試品溶液注入液相色譜儀，記錄色譜圖。

限度　供試品溶液色譜圖中，頭孢泊肟酯異構體B峰面積與頭孢泊肟酯異構體A、頭孢泊肟酯異構體B峰面積和之比應為0.50～0.60。

殘留溶劑　甲醇、丙酮、異丙醇、乙腈、二氯甲烷、丁酮、乙酸乙酯、四氫呋喃、四氯化碳、環己烷、苯、1，2-二氯乙烷、乙酸異丙酯、二氧六環、甲基異丁基酮、吡啶、甲苯與乙酸丁酯　照殘留溶劑測定法（通則0861）測定。

內標溶液　取正丙醇適量，用二甲基亞碸稀釋制成每1ml中約含0.2mg的溶液。

供試品溶液　取本品約0.2g，精密稱定，置頂空瓶中，精密加入內標溶液1ml使溶解，密封。

對照品溶液　分別精密稱取各溶劑適量，用內標溶液定量稀釋制成每1ml中含甲醇600μg、丙酮1mg、異丙醇1mg、乙腈82μg、二氯甲烷120μg、丁酮1mg、乙酸乙酯1mg、四氫呋喃150μg、四氯化碳1μg、環己烷760μg、苯1μg、1，2-二氯乙烷1μg、乙酸異丙酯1mg、二氧六環76μg、甲基異丁基酮1mg、吡啶40μg、甲苯178μg、乙酸丁酯1mg的混合對照品溶液，精密量取混合對照品溶液1ml，置頂空瓶中，密封。

系統適用性溶液　取丁酮和乙酸乙酯各適量，用內標溶液定量稀釋制成每1ml中約含丁酮和乙酸乙酯各1mg的溶液，精密量取1ml，置頂空瓶中，密封。

色譜條件　以6%氰丙基苯基-94%二甲基聚硅氧烷為固定液（或極性相近）的毛細管柱為色譜柱；起始温度為40℃，維持22分鍾，再以每分鍾100℃速率升温至120℃，維持10分鍾；進樣口温度為200℃；檢測器温度為250℃；頂空瓶平衡温度為70℃，平衡時間為30分鍾。

系統適用性要求　系統適用性溶液色譜圖中，按正丙醇（內標）、丁酮、乙酸乙酯的順序出峰，各峰間的分離度均應符合要求。

測定法　首先取甲烷氣體頂空進樣，記錄甲烷的保留時間作為色譜系統的死時間（t₀），再取供試品溶液頂空進樣，記錄色譜圖，供試品溶液色譜圖中如有色譜峰，按下式計算各色譜峰的保留時間（t_R）相對于正丙醇保留時間［t_{R（正丙醇）}］的相對調整保留時間（RART）：

將得到的RART值與下表中的RART值比較，確定供試品中的殘留溶劑種類；再制備相應的對照品溶液，取對照品溶液頂空進樣，記錄色譜圖。

續表

限度　按內標法以峰面積比值計算，甲基異丁基酮的殘留量不得過0.5%，甲醇、丙酮、異丙醇、乙腈、二氯甲烷、丁酮、乙酸乙酯、四氫呋喃、四氯化碳、環己烷、苯、1-2二氯乙烷、乙酸異丙酯、二氧六環、吡啶、甲苯與乙酸丁酯的殘留量均應符合規定。

N，N-二甲基甲酰胺與二甲基亞碸　照殘留溶劑測定法（通則0861第三法）測定。

供試品溶液　取本品約0.2g，精密稱定，置10ml量瓶中，加甲醇溶解並稀釋至刻度，搖勻。

對照品溶液　取N，N-二甲基甲酰胺與二甲基亞碸，精密稱定，用甲醇定量稀釋制成每1ml中分別含N，N-二甲基甲酰胺17.6μg與二甲基亞碸0.1mg的溶液。

色譜條件　以5%苯基-95%二甲基聚硅氧烷（或極性相似）為固定液的毛細管柱為色譜柱；起始温度為70℃，維持12分鍾，再以每分鍾50℃的速率升温至120℃，維持10分鍾；進樣口温度為200℃；檢測器温度為250℃。

系統適用性要求　對照品溶液色譜圖中，按N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亞碸的順序出峰，兩峰間的分離度應符合要求。

測定法　精密量取供試品溶液與對照品溶液分別進樣，記錄色譜圖。

限度　按外標法以峰面積計算，N，N-二甲基甲酰胺與二甲基亞碸的殘留量均應符合規定。

水分　取本品，照水分測定法（通則0832第一法1）測定，含水分不得過3.0%。

熾灼殘渣　取本品1.0g，依法檢查（通則0841），遺留殘渣不得過0.2%。

重金屬　取熾灼殘渣項下遺留的殘渣，依法檢查（通則0821第二法），含重金屬不得過百萬分之二十。

【含量測定】

照高效液相色譜法（通則0512）測定。

對照品溶液　取頭孢泊肟酯對照品適量，精密稱定，加適量甲醇溶解，再用流動相定量稀釋制成每1ml中約含頭孢泊肟0.3mg的溶液。

供試品溶液、系統適用性溶液、色譜條件與系統適用性要求　見異構體項下。

測定法　精密量取供試品溶液與對照品溶液，分別注入液相色譜儀，記錄色譜圖。按外標法以頭孢泊肟酯異構體A、B峰面積的和計算供試品中C₁₅H₁₇N₅O₆S₂的含量。

【類別】

β-內酰胺類抗生素，頭孢菌素類。

【貯藏】

密封，在陰涼干燥處保存。

【制劑】

（1）頭孢泊肟酯干混懸劑　（2）頭孢泊肟酯片　（3）頭孢泊肟酯膠囊

附：

1. 色譜圖

圖1　頭孢泊肟酯系統適用性溶液典型色譜圖

圖2　頭孢泊肟酯特定雜質的參考色譜圖

頭孢泊肟酯己知雜質的相對保留時間

2. 雜質

雜質A

C₁₅H₁₇N₅O₆S₂ 427.46

（6R，7R）-7-［（Z）-2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-（甲氧基亞氨基）乙酰氨基］-3-（甲氧基甲基）-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環［4.2.0］辛-2-烯-2-羧酸

雜質B

及在C^∗處的差向異構體

C₂₀H₂₅N₅O₈S₂ 527.57

（1RS）-1-［［（1-甲基乙氧基）羰基］氧基］乙基（6R，7R）-7-［［（2Z）-2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-（甲氧亞氨基）乙酰基］氨基］-3-甲基-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環［4.2.0］辛-2-烯-2-羧酸酯（頭孢泊肟酯的ADCA-類似物）

雜質C

及在C^∗處的差向異構體

C₂₁H₂₇N₅O₉S₂ 557.60

（1RS）-1-［［（1-甲基乙氧基）羰基］氧基］乙基（6R，7R）-7-［［（2Z）-2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-（甲氧亞氨基）乙酰基］氨基］-3-（甲氧基甲基）-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環［4.2.0］辛-3-烯-2-羧酸酯（Δ-3-頭孢泊肟酯）

雜質D

及在C^∗處的差向異構體

C₂₁H₂₇N₅O₉S₂ 557.60

（1RS）-1-［［（1-甲基乙氧基）羰基］氧基］乙基（6R，7R）-7-［［（2E）-2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-（甲氧基亞氨基）乙酰基］氨基］-3-（甲氧基甲基）-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環［4.2.0］辛-2-烯-2-羧酸酯（反式頭孢泊肟酯）

雜質E

及在C^∗處的差向異構體

C₂₂H₂₇N₅O₁₀S₂ 585.61

（1RS）-1-［［（1-甲基乙氧基）羰基］氧基］乙基（6R，7R）-3-（乙酰氧基甲基）-7-［［（2Z）-2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-（甲氧亞氨基）乙酰基］氨基］-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環［4.2.0］辛-2-烯-2-羧酸酯（頭孢泊肟酯的ACA-類似物）

雜質F

及在C^∗處的差向異構體

C₂₂H₂₇N₅O₁₀S₂ 585.61

（1RS）-1-［［（1-甲基乙氧基）羰基］氧基］乙基（6R，7R）-7-［［（2Z）-2-［（2-甲酰氨基）噻唑-4-基］-2-（甲氧基亞氨基）乙酰基］氨基］-3-（甲氧基甲基）-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環［4.2.0］辛-2-烯-2-羧酸酯（N-甲酰基頭孢泊肟酯）

雜質G

及在C^∗處的差向異構體

C₂₃H₂₉N₅O₁₀S₂ 599.63

（1RS）-1-［［（1-甲基乙氧基）羰基］氧基］乙基（6R，7R）-7-［［（2Z）-［2-（2-乙酰氨基）噻唑-4-基］-2-（甲氧亞氨基）乙酰基］氨基］-3-（甲氧基甲基）-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環［4.2.0］辛-2-烯-2-羧酸酯（N-乙酰基頭孢泊肟酯）

雜質H

及在C1和C1′處的差向異構體

C₄₂H₅₄N₁₀O₁₈S₄ 1115.19

1-［［（1-甲基乙氧基）羰基］氧基］乙基（6R，7R）-7-［［（2Z）-2-［2-［［（2R）-2-［［（2Z）-2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-（甲氧基亞氨基）乙酰基］氨基］-2-［（2R）-5-（甲氧基甲基）-4-［［1-［［（1-甲基乙氧基）羰基］氧基］乙氧基］羰基］-3，6-二氫-2H-1，3-噻嗪-2-基］乙酰基］氨基］噻唑-4-基］-2-（甲氧基亞氨基）乙酰基］氨基］-3-（甲氧基甲基）-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環［4.2.0］辛-2-烯-2-羧酸酯（頭孢泊肟酯二聚體）的非對映異構體的混合物

雜質I

及在C^∗處的差向異構體

C₂₅H₃₃N₅O₁₁S₂ 643.69

（1RS）-1-［（異丙氧羰基）氧基］乙基（6R，7R）-7-［（Z）-2-［2-［（異丙氧羰基）氨基］噻唑-4-基］-2-（甲氧基亞氨基）乙酰氨基］-3-（甲氧基甲基）-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環［4.2.0］辛-2-烯-2-羧酸酯

雜質J

及在C^∗處的差向異構體

C₂₁H₂₇N₅O₁₀S₂ 573.60

（1RS）-1-［（異丙氧羰基）氧基］乙基（6R，7R）-7-［（Z）-2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-（甲氧基亞氨基）乙酰氨基］-3-（甲氧基甲基）-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環［4.2.0］辛-2-烯-2-羧酸酯5-氧化物

雜質K

及在C^∗處的差向異構體

C₂₁H₂₇N₅O₁₀S₂ 573.60

（1RS）-1-［（異丙氧羰基）氧基］乙基（6R，7R）-7-［（E）-2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-（甲氧基亞氨基）乙酰氨基］-3-（甲氧基甲基）-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環［4.2.0］辛-2-烯-2-羧酸酯5-氧化物